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腸道圓桌會議論文:肝細胞癌(HCC)的最新進展精選

發布時間:2018-07-04 09:28:56 文章來源:SCI論文網 我要評論














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腸道圓桌會議論文:肝細胞癌的最新進展精選

張艷 譯;馮驥良審校

(Alexander Gerbes,et al;Gut roundtable meeting paper: selected recent advances inhepatocellular carcinoma.Gut.2017;0:1-9)

【摘要】肝細胞癌(HCC),在全球范圍內最常見的致死性實體腫瘤中排名第三。隨著肥胖和脂肪肝疾病危險因素的增多,意味著HCC面臨越來越大的挑戰。盡管目前還沒有針對大多數患者的治療方案,但提出了許多新藥,最終大多數在第三階段的試驗中失敗了。這份稿件著眼于治療進展和最緊迫的問題。專家重點總結和緊急研究議程提出了有關風險因素,包括:微生物菌群,預后所需和預測性的生物標志物,以及肝臟活檢模棱兩可的作用。重點突出的治療主題是:局部療法技術、聯合療法和免疫療法的潛力。最后,該文對HCC個體化治療的新靶點和新策略進行了批判性的評價。

前言

肝細胞癌(HCC)是肝臟最常見的原發惡性腫瘤,其發病率近幾十年來有所上升。然而,對于HCC新療法的研究成為了陰性試驗的埋葬場。

Gut匯集了有著臨床和研究背景的國際知名專家,討論了HCC研究中的進展、問題和缺陷。

議題包括

?風險因素和潛在的篩選選擇;

?預后、分期和生物標志物;

?局部區域治療和聯合療法;

?學習試驗失敗的教訓;

?個體化治療和免疫治療。

NASH、糖尿病和肥胖

在大多數病例,HCC出現在慢性肝炎的背景下,其最大的危險因素是肝硬化。潛在肝臟疾病的原因是多種多樣的,包括:乙肝、丙肝或丁肝病毒慢性感染、酒精毒性、自身免疫性和膽汁性肝病以及代謝因素。

HCC患者中,代謝危險因素的發病率(肥胖、2型糖尿病或合并高血壓/血脂異常/既往心血管事件病史)正在上升,從2000-2010年顯著增加。偶然診斷的HCC患者中,約20%出現了非酒精性脂肪性肝炎(NASH),這一趨勢將持續下去;約50%的病例出現了HCV感染,而HCV導致的HCC的發病率正在下降。糖尿病和肥胖是與HCC相關的最強代謝因素。

在2015年的一項病例對照研究中,患有糖尿病或在成年早期肥胖的人,HCC的OR值升高了6倍。HCV或HBV的OR值是30-40,相對風險要小得多。然而,糖尿病和肥胖癥的發病率相對較高且不斷上升。此外,肥胖通常與習慣和生活方式有關,這也會增加HCC的風險。

一個尚未解決的問題是具有合并代謝綜合征的HCC患者中有關酒精攝入相對的重要性。

這是一種經常被忽視的臨床情況。

有幾份出版物指出,有相當大比例的HCC和代謝綜合征患者并沒有出現肝硬化,因此他們的癌癥不太可能通過篩查來診斷,雖然被納入監視項目的病人是肝硬化患者。強調了在伴有代謝綜合征、糖尿病和肥胖癥的非肝硬化個體中,發展篩選測試來確定HCC的必要性。雖然PNPLA3基因中的單核苷酸多態性與NASH的HCC有關,但其在監測計劃中的作用仍有待確定。

與由于其他原因導致的HCC患者相比,患有NASH和HCC的患者可能年齡更大,并且有更多的并發癥,這與預后較差有關。因為他們通常沒有肝硬化,肝臟更有可能被切除—但結果可能會受到脂肪變性的影響,這可能危及肝臟的再生能力,導致更多的手術部位感染(圖1)。

選擇抗糖尿病治療可能會影響HCC的進展風險。據報道,胰島素治療增加了HCC(OR為4.37)的風險,而二甲雙胍似乎降低了HCC風險(OR為0.79)。

要點和問題

?代謝危險因素的發病率,特別是糖尿病和肥胖癥,在HCC患者中上升;

?對有代謝危險因素的非硬化性患者,有必要進行篩選試驗識別HCC;

?說到疾病進展和HCC,酒精攝入對伴有代謝綜合征的患者有多重要?

腸道菌群

雖然通過調整微生物群來預測甚至治療HCC風險可能性的興趣很大,但大多數研究仍處于臨床前階段。

腸道菌群的組成在健康時基本穩定,主要在物種水平上有差異。對人類的研究發現,NASH患者的微生物群因人而異。腸桿菌和變形細菌的數量增加,然而抗炎癥菌株如柔嫩梭菌群等則減少,表明存在細菌的不平衡,即生物失調。

對肝硬化患者的微生物群的研究得到了類似的發現。肝硬化患者的細菌多樣性降低。在這些患者的腸道內,包括韋永氏球菌屬(通常在口腔內發現)在內的促炎菌株似乎有所增加。迄今為止,HCC患者中的腸道菌群還沒有得到很好的研究。

因此,所有關于微生物群和HCC的研究都是臨床前的。在實驗室誘發的肝癌小鼠模型中,腸道微生物影響腫瘤的發展,誘導腫瘤發生。一項通過微生物對食物作用進行代謝產物調查的研究發現,一種特定的益生菌(一種菊淀粉型果聚糖)能減少小鼠肝癌細胞的增殖,可能是通過刺激短鏈脂肪酸的產生發揮作用。

肝臟毒性損傷后肝癌的發生依賴于腸道菌群和TLR4。文章指出,抗生素治療能夠抑制腫瘤的形成,尤其是在肝癌發生的晚期。

在小鼠模型中一種以益生菌合劑(乳桿菌GG,尼氏大腸桿菌,VSL # 3)的治療可以降低皮下HCC的生長,同時降低IL-17和其他血管生成因子。然而,存在著對HCC患者腸道菌群作用和實驗介入研究人類數據的迫切需要。

目前,該領域還不夠先進,不能用微生物技術對HCC進行篩選,目前還沒有研究發現微生物群對肝癌發生有直接影響。

要點和問題

?肝硬化與嚴重腸道菌群失調有關;

?HCC的微生物菌群研究處于臨床前階段;

?動物研究發現益生菌有預防肝癌發生的一項潛在作用;

?受腸道菌群影響的人會發展成HCC嗎?

分期和預后

患者需要并期待有關他們疾病分期和預后的信息,以幫助他們分享關于治療的決定。他們需要知道他們治療和不治療的預期結果治療后復發的風險,以及治療后死亡的風險。

與一線治療適應癥相關的分期可以幫助臨床醫生通過這個決策制定過程指導病人。

研究人員也需要可靠的方法幫助疾病分期和預測預后。在隊列研究中的患者沒有準確特征,人群就不能很好地成為目標。針對性差的研究人群導致了意想不到的結果。還需要良好的分期和預后指南,以計算研究樣本的大小,估計非對照組早期研究的預期生存規模,并將患者分層以確保隨機對照試驗(RCT)臂間的平衡。

應用最為廣泛的是巴塞羅那肝癌臨床(BCLC)分期和治療策略。另外的系統,諸如香港肝癌戰略的提出,是為了讓更多的患者能夠帶著可治愈的目的去接受治療。然而,這一戰略尚未得到證實,任何系統的目標都不應只適用于更多的介入治療,而應該是延長生存期。

作者指出,他們模型中引用的Child-Pugh和MELD分類,不能識別所有的終末期肝硬化患者。如靜脈曲張出血、營養不良、肝腎綜合征和動脈低血壓等因素都反映了肝衰竭的進展,從而影響預后。肝癌患者疾病的演進過程中并沒有以線性方式進展,而且比現有分類更復雜。

在早期的試驗中,通常會用到用于疾病控制或進展期(TTP)的替代標記。治療下的進展在腫瘤學中被用于跨越一系列的治療,這是主要的用途。然而,替代標記并不總是轉化為更好的整體生存。很明顯,沒有進展對癌癥患者是有益的,但并不是所有的進展都對預后有同樣的影響,也沒有證據表明TTP是HCC患者生存的替代者。

一項關于索拉非尼和安慰劑臨床試驗的分析發現,TTP與生存率之間沒有相關性。在索拉非尼治療過程中更為重要的是進展模式

?肝內生長或肝內其他地方新生腫物;

?肝外增長;

?最近在瑞格拉非尼試驗中進行證實的新的肝外生長或新的血管侵犯。

基于這些模式的生存數據分析顯示,從最好到最壞,預后有顯著差異。肝內病變的生長對患者的預后或許沒有消極影響,的確,任何類型的進展都不能反映治療失敗。

如果沒有考慮到已知有效的治療方法的進展模式,可能會導致第二次臨床試驗出現缺陷,因為試驗器械之間的不平衡可能會促使試驗產生令人費解的結果。

要點和教訓

?患者和研究者均需要可靠的方法對疾病進行分期、預測預后;

?生存期的替代標記,如:TTP,并不能總是轉化為整體存活率;

?研究應該將治療下的進展模式更多地考慮在內。

生物學標志物

早期HCC的診斷需要改進,對于HCC患者亞組不同預后和對治療的反應的鑒定,對其臨床管理具有很高的價值。

兩個已經建立的組織學預后因素是腫瘤分化和血管浸潤。然而,單個腫瘤可以表現出不同程度的分化,而血管侵犯通常只能在手術樣本上進行評估。這些缺點限制了標準腫瘤活檢的進行,并強烈支持替代性生物標志物的需要。

分子亞型是一個興趣領域。已經公布了幾個基因特征,它們屬于兩個主要的子組:

?HCC增生類,它顯示了一個更激進的表型;

?與較好的預后相關的非增生類。

雖然基因特征現在已經公布,但在實踐中卻沒有使用。限制使用的原因包括:

?在臨床指南中并不提倡強制性腫瘤活檢;

?基因特征是復雜的,其使用有限。此外,對手術腫瘤樣本的回顧性調查過程獲得了大部分的基因特征,因此,尚不清楚他們與原位活檢樣本的相關性;

?活檢的潛在抽樣可變性產生了腫瘤異質性;

?最近的一項回顧性設計研究,未能證實任何所提特征的預測能力。

基因特征一旦被識別,就可以被翻譯成蛋白質標記物,在某些情況下,已經被證明在疾病早期或晚期中具有預后價值。在大多數HCC病例中都檢測到了腫瘤內部基因異質性,并可能反映腫瘤的侵襲性。分子異質性可以通過活體組織檢查來預測,但并不完全準確。

要不要活檢?

臨床醫生是否應該對腫瘤和周圍肝臟進行更多的活檢的問題引起了爭論。

HCC通常根據放射學的發現診斷和治療,而沒有活檢。一些人認為,如果已經通過影像建立了診斷,臨床決策不會受到活檢結果的影響(無論是正面的還是負面的)。如果影像沒有特異性,則必須進行活檢診斷。然而,如果診斷是正確的,而活體組織檢查的結果不會改變管理,那么在研究協議之外實施活檢將是不道德的。

另一些人則認為,肝病學家拒絕接受活檢,HCC研究領域不會有進展,而個別患者可能會從有關他們預后的額外信息中獲益。

在其他的腫瘤學領域,源自腫瘤活檢分析的遺傳標記可以使臨床醫生進行治療微調。在某些癌癥領域,只有小部分患者受益于特定的治療,但遺傳標記允許對這些患者進行識別。在臨床試驗中,獲得倫理批準的活體組織檢查可能會推進在HCC中的識別。

在陰性HCC治療試驗中,可能有亞組患者獲得了好處,因為他們的腫瘤對治療有基因敏感性。然而,如果沒有識別這些亞群的基因標記,整個試驗的失敗就意味著沒有患者獲益。

新方法或許是有幫助的。腫瘤異質性可以通過原位方法來識別,例如基質輔助激光脫附/電離(MALDI)質譜分析方法,用激光描繪出組織。它已經被多次成功應用于鑒定乳腺癌和胃癌的亞群。

另一種新的方法是液體活檢,這是一種可以檢測血漿中循環腫瘤細胞和核酸的非侵入性程序。循環腫瘤細胞的出現與總體生存期差、疾病復發和死亡風險增加有關。然而,這些發現需要被驗證,假陽性需要得到解釋。

HCC患者更好分層方法的提出,可能是來自影像學和病理學標記,以及臨床標記的聯合。目前,并不存在已證實的有用生物標志物,沒有臨床實踐的改變或無需組織活檢技術上的突破,缺乏活檢材料的方式不太可能發生變化。另一個選擇是利用前瞻性的活檢樣本開展研究。

要點和問題

?需要可靠的、可再生的生物標志物來提高HCC的早期診斷和亞群檢測;

?分子特征已被確定,但尚未得到證實;

?新方法包括MALDI和正在發展中的液體活檢;

?臨床試驗外,臨床醫生應該對腫瘤和周圍組織進行常規活檢嗎?

局部區域治療

目前正在使用局部區域療法的兩種主要類型:消融和栓塞。每個都在BCLC策略中占有一席之地。

消融可以是治療性的,并已被用作切除部位的一線治療。然而,在3項RCT中的一項,消融的總體生存比切除要差。

對試驗數據的進一步分析表明,消融在小腫瘤中是最成功的(直徑<3-4厘米)。

最常用的治療方法是射頻消融術(RFA)。其他技術包括微波消融(MA)、冷凍消融和不可逆的電穿孔消融(IRE),被應用得越來越普遍。MA可以改善大腫瘤的消融。冷凍消融和IRE的問題不是熱損傷,但需要更多的臨床數據來確定它們在治療中的地位。

栓塞包括各種各樣的技術。經動脈化療栓塞術(TACE)被廣泛應用,相較對不能切除腫瘤的最佳支持療法,它有著既定的生存優勢。在TACE中,腫瘤被注入化療藥物(通常懸浮在碘油內),中斷血液供應,以增加停留時間和減少洗脫。

替代方案包括栓塞,不使用化療藥物(TAE),栓塞藥物洗脫珠(DEB-TACE)和放療栓塞(Y90)

?TAE支持者將其視作一個有前景生存數據的簡單、可再生療法。然而,與最好的支持性護理相比,沒有做出任何關于生存利益的評論;

?同利用碘油的TACE相比,DEB-TACE并未顯示出生存優勢。然而,比起那些較低進展性疾病的患者,患有更高級別疾病的患者可能耐受性更好,獲益更多,因為他們不比TACE有更強優勢;

?一些關于DEB-TACE對該地區47個月所選患者的研究,顯示出令人印象深刻的生存結果。然而,這種程度的成功依賴于極為謹慎的患者選擇。

有幾項正在進行放療栓塞的研究,這很有吸引力,部分原因是它簡單、可再生、可用于門診治療。它可以根據需要用于治療一葉、一節段或整個肝臟。然而,同傳統TACE相比,它沒有展現出任何生存效益。

放射栓塞已被用作肝硬化患者切除治療的“橋梁”,否則可能會被認為是不可切除的。

一項比較Y90與DEB-TACE的小型試驗顯示,二者在總體生存、TPP或無進展生存期方面沒有差異。然而,接受Y90治療的患者平均治療1.5次,而使用DEB-TACE治療的患者平均治療3.8次。

最近一項比較Y90與TACE的隨機試驗顯示,Y90的TTP(>26個月) 明顯比TACE(6.8個月)好得多。

盡管TTP仍是一個具有挑戰性的結果,但它仍然被推薦為隨機II階段研究的主要終點。

評估歸因于初始治療的早期和中期HCC的總體生存期,是具有挑戰性的。對中晚期HCC的整體生存分析可能比較復雜,因為在交叉治療方面存在困難。在實驗初始治療階段進展的患者,就會被換成另一種療法,然后可能是三線療法。因此,很難將總體生存效益歸功于最初的治療。

最近,兩個前瞻性隨機試驗的結果,沒有符合他們的主要終點,SARAH54和SIRVENIB這兩個實驗的目的是為了證明Y90比索拉非尼有生存優勢。隨著出版物的普及,對數據的進一步深入了解將會來臨。

要點和問題

?消融治療小腫瘤(<3厘米) 最成功的,RFA是最常用的;

?TACE栓塞對無法切除的HCC顯示出了生存優勢;

?放療栓塞是另一種替代療法,但沒有比TACE顯示出生存優勢;

?我們如何進行中期HCC總體存活率的研究?

聯合治療

HCC聯合療法的記錄好壞參半。最大的HCC聯合治療的實驗——切除、有或者沒有佐劑索拉非尼的RFA,是一個意外的失敗,并沒有改善生存期或TTP。

在亞洲進行的有或無TACE的RFA三次研究中,其薈萃分析結果更為積極。但詳細的分析顯示,只有在腫瘤>3cm的患者中,總體生存率和無復發生存率有顯著提高,這反映了RFA在小腫瘤上的良好表現。

最成功的是在肝移植前使用局部區域療法。雖然它不能改善結果,但TACE是移植后結果的一個很好的預測指標。在TACE減少50%腫瘤大小的情況下,患者有更好的機會獲得移植后無疾病生存期,5年存活率為71%,而未選擇TACE的組則為49%。相比把TACE用作肝臟移植的輔助方法,更應被認為是移植的選擇性療法。

在最近的SPACE研究中,已證明TACE和索拉非尼聯合治療沒有比單用TACE更好,無論是以TTP還是總生存率來衡量,這些發現在更多最近的研究中都已得到了證實。

雖然聯合公認最有效的干預方法和最有效的藥物的概念聽起來很有前景,但對切除、RFA和TACE聯合索拉非尼的研究卻沒有成功。這就需要重新考慮這個概念(圖2)。

將干預與藥物相結合的目的是將TTP延長到下一次干預,直到達到可以不進行進一步干預的階段。另一種替代性的策略是單獨使用初級干預,然后是第二種,直到沒有進一步的干預—這時候,開始接受藥物治療。

沒有證據表明,與連續治療相比,聯合治療的整體生存能力更好。然而,轉折的副作用和生活質量可能會隨著序貫治療有所好轉。

聯合藥物療法帶來了類似的問題。到目前為止,沒有證據能表明使用任何兩種藥物比單獨使用一種藥物更有效。然而,使用瑞格拉非尼之后,接著使用索拉非尼確實改善了生存期。

這里的驚人發現是:從第一種藥物(索拉非尼)開始的26-29個月的時間區域里,整體生存時間都很長。這可能是由過度選擇患者所致,但結果卻令人印象深刻。在臨床前期,也有證據顯示索拉非尼與幾種化合物結合的療效,比如近期的選擇性CDK4/6抑制劑。

這一發現也讓人們對標準療法本身的預期壽命產生了疑問。在一些試驗中,對照組(TACE)的存活率低于預期,使得聯合工具的結果難以解讀。中位生存期<20個月暗示了與目前標準建議的偏離,按照EASL和AASLD2011年指南,應該在24個月的范圍內。

在對照組預估生存期為30個月的研究基礎上,展現出提高的生存期,這有一定的困難,這也是為什么審計調查人員將TTP作為成功的替代標記的一個原因。然而,這可能并不好。

要點和問題

?聯合療法的使用混淆了成功,但是結合RFA/切除+索拉非尼,以及TACE+索拉非尼并沒有顯示出更好的生存期;

?這些失敗建議:應復議聯合治療的概念;

?在聯合治療時,是否序貫療法就優于伴隨療法?

為什么有前景的化合物失敗了?

用于治療HCC的一連串失敗的III期化合物試驗期很長。對HCC的化合物和聯合藥物的失敗試驗包括

?舒尼替尼

?Linifanib

?聯合索拉非尼和埃羅替尼

?聯合索拉非尼和阿霉素

?一線布立尼布和二線布立尼布

?依維莫司

?雷莫蘆單抗

?精氨酸損耗

?替伐替尼

試驗在其中一個或多個方面失敗

?化合物功效的檢測

?不可接受的毒性水平

?不適當的試驗設計,尤其是在不同的臂實驗里預后相關因子的失衡。

我們可以從成功的試驗中學習如何將成功的機會最大化。非常有效的藥物較少依賴于良好的試驗設計,因為它們的功效是顯而易見的。然而,良好的設計和患者的選擇可以識別出適合某些患者群體的化合物中的有效成分。

識別有效化合物的部分問題在于如何在第二階段的試驗中確定一個真正有前景信號。

如果我們看看索拉非尼的II階段試驗,治療反應和放射學進展并沒有展現出療效。然而,當研究人員允許治療,直至在III階段終點出現癥狀進展,它給予了研究時間以產生積極的總體生存結果。

早期索拉非尼試驗的另一個關鍵點是,了解到肝功能和表現狀態同腫瘤負荷一樣,影響患者的預后。這表明需要對RCTs患者進行仔細的選擇和分層,以確保治療和控制臂之間的平衡。

檢測治療HCC的化合物時,毒性可能是一個主要問題。在瑞格拉非尼的RESORCE試驗中,患者人群包括已經耐受了類似藥物索拉非尼的患者,提高了他們耐受瑞格拉非尼的可能性。這種試驗設計還規定了高水平的患者分層。

樂伐替尼的III階段試驗是基于令人印象深刻的II階段臨床試驗,該實驗的患者為高級別不可切除的HCC。最近,在美國臨床腫瘤學協會(ASCO),第三階段的結果得到了呈現,表明:相比無法切除HCC的一線索拉非尼治療,樂伐替尼的整體生存期并不差。

最近發表的一篇關于SHARP和亞太III階段研究的聯合探索性分析報告顯示,索拉非尼顯著延長了總體生存期,表明病因與預后無關,至于地理上的差異,是因為亞洲地區招募的患者級別更高。此外,索拉非尼獲益明顯增加,發生在無肝外播散的腫瘤性疾病患者和HCV感染的患者中,在試驗分析中應該考慮到這些因素。

要點和教訓

?患者選擇是研究的關鍵,因此抗腫瘤功效可以理解為提高的生存期?;颊咝枰己玫母喂δ芎捅憩F狀態;

?毒性至關重要,尚不夠強大的II階段試驗沒能給予該限制因素足夠的信息;

?II階段試驗TTP和治療反應不是成功的充分有用標記物。應考慮到癥狀進展、進展模式和總體生存;

?應該考慮實施II階段RCTs,這些試驗應使用分層以確保適當平衡的治療臂;

?“所有參與者”試驗可能變得不再合適。未來可能會基于患者的不同亞群治療,該亞群由腫瘤及其周圍組織的分子生物學和基因分型決定(圖3)。

免疫腫瘤學

免疫腫瘤學是所有癌癥領域中一個有趣的領域。這個相對較新的領域可能會產生適合HCC的治療方法,因為它是一種炎癥誘發性癌癥,(例如),和經常能看到的自發免疫反應。免疫細胞與HCC的結果相關,腫瘤T細胞浸潤是預后較好的指標。

免疫學治療可以獨立于肝功能,因為沒有代謝參與,它與早期HCC的消融治療結合得很好。其概念是以消融激活T細胞,并使用多種機制,包括檢查點阻滯和阻斷免疫抑制細胞因子,增強其抗腫瘤作用。

理論如何轉化為實踐?一項用RFA和單克隆抗體檢查點抑制劑tremelimumab對30例HCC患者進行治療的小概念研究顯示,一些患者的初步結果呈陽性。HCV和HBV患者在腫瘤和潛在病毒性疾病中均有改善。在治療前和治療期間進行的活檢顯示,治療會導致反應性患者腫瘤組織內出現CD8 T細胞浸潤(圖4)。

目前已報道了三個早期HCC免疫治療試驗;兩個使用tremelimumab(抗-CTLA4),一種使用另一種檢查點抑制劑nivolumab (抗-PD1)。細胞因子激活殺傷細胞的使用也得到了一些成功的研究。在更多的實驗階段,人們對CART細胞有很大的興趣,使用GPC- 3或甲胎蛋白(AFP)作為靶點。其他溶瘤細胞的病毒和疫苗實驗研究也正在進行中。

由于檢查點抑制劑在其他方面已經取得了成功,它們現在正處于領先地位。然而,對靶向T細胞和其他靶點的其他方法也有興趣。肝臟提供各種各樣的靶點,包括T細胞、免疫細胞凋亡、增強的抗原提呈細胞(APC)功能、巨噬細胞、細胞因子和趨化因子。最近提出的分子標記可能有助于識別對免疫治療有反應的患者。

免疫治療在HCC中的最初作用可能是對不能忍受藥物索拉非尼的患者的替代療法。同索拉非尼和瑞格拉非尼相比,免疫療法可以結合到RFA或切除,TACE或索拉非尼。然而,這些潛在的用途都需要進行的或未來的研究來證明生存效益。

要點和問題

?免疫療法可以獨立于肝功能進行;

?早期研究在一定范圍的免疫方法方面取得了一些成功;

?免疫療法應該與局部區域治療和/或也與索拉非尼結合嗎?

個體化治療的新靶點和策略

下一代腫瘤測序已經深刻地改變了我們對癌癥基因組的理解。在HCC,全外顯子組測序顯示每個腫瘤有40-60個體細胞編碼突變,但大多數是隨機突變而無功能性后果的過客。測序表明,每個腫瘤都有大概4-6個驅動突變——功能性突變,它們瞄準了肝臟致癌過程的關鍵信號通路(圖5)。

遺傳景觀的六個區域可能與HCC靶向治療相關

?端粒維持。TERT啟動子突變是HCC中最常見的體細胞基因改變,這些突變是發生在肝硬化惡性前結節基礎上的腫瘤發生的極早期事件。然而,沒有強大的端粒酶抑制劑可供使用;

?細胞周期基因和有TP53、RB1和CDKN2A突變的P53通路;

?有KEAP1和NFE2L2突變的氧化應激通路;

?有CTNNB1和AXIN1突變的Wnt /β-連環蛋白通路;

?有ARID1A和ARID2突變的表觀遺傳修飾符;

?有TSC1/2和RPS6KA3突變的AKT/mTOR和MAP激酶通路。

此外,已有<10%的HCC中,描述了VEGFA和FGF19的復發性擴增。

不幸的是,在HCC中確認最常見的基因改變(50%-60%的TERT啟動子,20%-40%的TP53,15%-40%的CTNNB1和10%-20%的ARID1A突變)與目前可用的靶向治療無關。然而,據先前估計,28%的患者至少有一種具有破壞性的改變,該改變可能會被由FDA批準藥物瞄準,86%的患者有可能會被目前人類癌癥臨床試驗的一種藥物靶向瞄準。例如,FGF19擴增和過表達可以用作FGFR4抑制劑的靶點,目前正在測試這種治療人類HCC聯合療法。

困難在于了解細胞水平上每個突變的后果,以區分隨動和驅動突變來確定良好的突變靶點。只有這樣,才值得去尋找一種可能針對突變的藥物。與特異靶向治療相關的驅動突變缺失,將會導致HCC生物標志物引導試驗的失敗。

一個有益的例子就是替伐替尼的失敗。替伐替尼是一種MET抑制劑,在這個亞組中成功的II階段試驗之后,它被實驗性地用于MET 過表達的高級HCC。然而,III階段試驗在總體生存上并沒有差異。

在HCC蛋白水平上的MET表達過度表達是常見的,但這很少與DNA改變有關。MET 過表達并不是對致癌基因上癮的原因,它或許只是能簡單地識別出一個高度增殖的腫瘤。此外,替伐替尼實際上并不能抑制HCC細胞系中的MET通路,也不應被視為一種MET抑制劑。這就產生了一個問題:替伐替尼試驗的陰性結果是否應該被推斷為真正的MET抑制劑。

因此,腫瘤測序是一個強制性的步驟,以便于了解疾病、新療法的進展和生物標志物,標志物可以預測對系統性治療的反應或耐受性。為了實現這一目標,腫瘤活檢和生物接種在臨床試驗中應該是強制性的。理想情況下,這種組織取樣應該在進入試驗之前完成。

要點和問題

?已經確定了基因測序與HCC靶向作用的六個區域;

?腫瘤測序對加深理解疾病是必須的;

?替伐替尼陰性結果不應該被推斷至其他MET抑制劑療法;

?如何更好地描述突變的結果以確定治療的靶點?

?腫瘤異質性的影響是什么,如何處理它?

?如何開發直接針對HCC主要基因改變的新靶向治療?

結論

HCCIII階段臨床試驗的失敗,建立與藥物治療相關的生物標志物和基因靶點的困難都指明了對HCC基本生物學理解的不足。

成功的藥物需要很強的生物靶點以及深入了解藥物的作用模式??赡苄枰嗟墓操Y金來更好地了解致癌機制。同樣地,需要進一步的臨床前研究投資,以便對相關動物模型的藥物療效和作用模式有更穩定的評估(例如:免疫能力強的小鼠、脂肪變性、纖維化和肝硬化的出現)。

此外,該領域需要更穩健、謹慎的試驗設計,在進展至III階段實驗之前,應仔細考慮II階段試驗中所形成的有用信號。這可能包括擴大的結果,包括癥狀的進展而不是在影像學進展時審查患者;從早期階段的整體生存期;將進展模式作為預測指標或整體生存。需要將總體生存的替代作為終點。

在臨床和研究領域,活檢的地位仍然存在爭議。雖然許多人強烈認為,如果沒有常規使用和分析活檢組織,HCC領域不會取得進步,但這也引發了倫理問題,尤其是對臨床試驗之外治療的患者。

HCC療法中有許多開放性選擇,從聯合免疫療法與局部療法,到個體化治療的可能。但是,如果這些可能性能夠改善患者的預后,那么該領域需要得到更堅實的對于該疾病基本認識的支持。(本文圖表略)

(本文編輯:鄭南浩)
 
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