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參與非典型抗精神病藥物代謝的 CYP450 的藥物基因組學研究進展論文

發布時間:2021-10-25 10:54:17 文章來源:SCI論文網 我要評論














SCI論文(www.zzyljfls.com):
 
【摘要】
細胞色素 P450(CYP450)酶系是參與體內藥物代謝的主要酶系,CYP450 的基因多態性是導致非典型抗精神病藥物在治療時出現個體差異的主要原因。該文就參與非典型抗精神病藥物代謝的 CYP450 的藥物基因組學研究進行綜述。

【關鍵詞】 藥物基因組學;非典型抗精神病藥物;CYP450

Research progress in pharmacogenomics of CYP450 involved in metabolism of atypical antipsychotics
 
YAO Yanchun, WEI Ying*
(The Third People’s Hospital of Changshu City, Changshu 215500 Jiangsu, China)

【Abstract】 Cytochrome P450 (CYP450) is the main enzyme system involved in the drug metabolism in vivo. The genetic polymorphism of CYP450 is the main cause of individual difference in the treatment with atypical antipsychotics. This article reviewed the pharmacogenomics research of CYP450 involved in the metabolism of atypical antipsychotics as follows.

【Key words】 Pharmacogenomics; Atypical antipsychotic; CYP450

0  引言

非典型抗精神病藥物主要包括氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮及哌羅匹隆等 [1]。遺傳因素是導致精神病患者藥物應答差異性的重要因素 [2]。研究精神藥物基因組學利于患者治療方案的選擇與調整,以提高療效,減少不良反應 [3]。本文就參與非典型抗精神病藥物代謝的細胞色素 P450(CYP450)的藥物基因組學研究綜述如下。

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1  參與非典型抗精神病藥物代謝的主要 CYP450

參與非典型抗精神病藥物代謝的 CYP450 主要包括 CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4 等 [4-5]。大量功能性遺傳變異決定酶的代謝類型為超強代謝型(UM)、廣泛代謝型(EM)、中間代謝型(IM)及弱代謝型(PM)[6]。CYP2D6 是一種重要的 CYP450, 位于 22 號染色體的長臂 1 區 3 帶 1 亞帶上,包括9 個外顯子和 8 個內含子,共編碼 497 個氨基酸 [7]。CYP1A2 屬于 CYP1 家族中的 CYP1A 家族, 主要存在于肝臟中,CYP1A2 基因位于 15 號染色體上, 全長約 7.8 kb, 包括 7 個外顯子和 6 個內含子,mRNA 全長 3121 bp,從第 2 外顯子的第 10 位核苷酸開始翻譯,翻譯的蛋白質分子包含 515 個氨基酸 [8]。CYP3A4 是人體含量最高的 CYP450,約占人肝 CYP450 總量的 30%,占腸道 CYP450 總量的70%,編碼 CYP450 蛋白的 CYP3A4 基因位于第 7 號染色體 q21.3-22.1,長約 27 kb,包括 13 個外顯子和 12 個內顯子 [9]。

2  非典型抗精神病藥物代謝與 CYP450 基因多態性

2.1  利培酮 利培酮主要通過 CYP2D6 代謝為 9- 羥基利培酮,CYP2D6 基因多態性會影響利培酮的代謝 [10]。已知 CYP2D6 活性與接受口服制劑的成人體內 9- 羥基利培酮暴露增加有關 [11-12];具有 CYP2D6 弱或中間代謝型表型的兒童發生利培酮不良事件的風險更高 [13]。該藥說明書建議針對CYP2D6 PM 患者應降低利培酮起始劑量(部分降低 50%),再根據具體情況調整,以減少不良反應。

2.2  阿立哌唑 第三代抗精神病藥物阿立哌唑主要在肝臟中經 CYP2D6 和 CYP3A4 通過脫氫、羥基化和 N- 脫烷基化作用代謝 [14]。阿立哌唑的藥代動力學和脫氫阿立哌唑藥代動力學均受 CYP2D6 影響 [15]。CYP2D6 有一個或者兩個突變等位基因患者的阿立哌唑平均濃度與劑量比值以及阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的總和顯著高于無突變等位基因的患者,用藥前檢測 CYP2D6 基因型、聯合 CYP2D6 抑制劑用藥利于提高阿立哌唑的療效 [16-17]。Jukic 等 [18] 提出,CYP2D6 的基因分型對阿立哌唑個體化給藥、提高療效具有重要價值。CYP3A4 表達對阿立哌唑藥代動力學影響較小 [19]。

2.3  氯氮平 氯氮平主要經肝臟代謝,代謝產物包括 N- 去甲基氯氮平、氯氮平的 N- 氧化物等。CYP1A2 是催化氯氮平去甲基代謝的主要酶, CYP3A4 參與氯氮平的 N- 氧化代謝 [20]。CYP1A2 基因 rs762551 位點多態性與氯氮平血藥濃度顯著相關 [21]。CYP1A2 多態性 -1545C>T(rs2470890) 與氯氮平的不良反應發生相關[22]。但也有研究提出, CYP1A2 基因分型可能對氯氮平個體化給藥無臨床意義 [23]。低 CYP3A4 表達患者對氯氮平治療的劑量需求顯著低于正常 / 高表達患者,而 CYP3A4 正常/ 高表達患者去甲氯氮平 / 氯氮平和氯氮平 N- 氯化物/ 氯氮平的血漿濃度比值顯著高于低表達患者[24]。CYP3A4 選擇性抑制劑可抑制肝臟中氯氮平 N- 氧化物的形成 [25-27]。

2.4  喹硫平 喹硫平是二苯二氮類非典型抗精神病藥物,可由 CYP3A4 催化為磺氧化喹硫平及氧去烷基喹硫平,其中磺氧化是喹硫平的主要代謝途徑 [28]。CYP3A4*22 等位基因突變患者血清喹硫平水平是野生型患者的 2.5 倍 [29]。根據基因型定制個體化給藥方案利于喹硫平的合理使用 [30-32]。

2.5  奧氮平 參與奧氮平代謝的酶主要是 CYP1A2 及 CYP2D6,其中 CYP1A2 起主要作用,而 CYP2D6 起次要作用,CYP1A2*1F 基因多態性對奧氮平血藥濃度有顯著影響,CYP1A2*1D 和 *1F 基因分型可能是奧氮平劑量優化的有效工具 [33-34]。Zhou 等 [35] 體外研究結果顯示,CYP2D6*87-*88、2D6*90-*91、2D6*93-*95、2D6*97、R25Q、F164L、E215K、F219S、V327M、V342M、R344Q、R440C 和 R497C 等 17 個等位基因變異可顯著降低奧氮平的內在清除率;CYP2D6*89 和 CYP2D6*98 等位基因變異可增高奧氮平的內在清除率。

2.6  其他 CYP3A4 參與齊拉西酮和哌羅匹隆的代謝 [36],但相關文獻較少,有待進一步研究。

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3  小結

參與非典型抗精神病藥物代謝的 CYP450 包括 CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4,其基因多態性與非典型抗精神病藥物個體療效差異有關。臨床仍需進行大量前瞻性、大樣本、多中心研究,以明確 CYP450 基因多態性對非典型抗精神病藥物代謝的影響,為非典型抗精神病藥物個體化治療提供參考。

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